Nye kriterier for revmatoid artritt (2023)

De gamle kriteriene

De forrige klassifikasjonskriteriene for revmatoid artritt ble vedtatt i1987 (ramme 1) (1). De ble utformet av den amerikanske revmatologiske foreningen (American College of Rheumatology, ACR), som tok utgangspunkt ifunn hos pasienter som hadde hatt revmatoid artritt i7,7 år.

Kriteriene inneholdt sju punkter, hvor kravet til klassifisering som revmatoid artritt, var at minst fire kriterier var oppfylt. For de fire øverste kriteriene var kravet at de måtte ha vart i minimum seks uker. Kriteriene revmatiske knuter og erosive forandringer ihender/håndledd oppstår oftest sent iforløpet. Revmatiske knuter oppstår hos en tredel av pasientene og gjenspeiler at sykdommen er blitt ekstraartikulær, dvs. at den angriper andre organer enn ledd, og uttrykker økt alvorlighetsgrad (2).

Kronisk leddbetennelse kan lede til intraartikulær ødeleggelse av bein (erosjoner), som igjen medfører irreversibel skade av ledd. På diagnosetidspunktet påvises erosjoner ved røntgen hos kun få pasienter. Ett år etter diagnose ble erosjoner og avsmalning av leddspalten påvist ihender hos 2% og iføtter hos 6%. Etter seks år hadde 95% av pasientene utviklet erosjoner og avsmalning av leddspalten (3).

Biomarkøren revmatoid faktor (RF) har vært med ikriteriene for revmatoid artritt siden 1956. En biomarkør er en biokjemisk substans som, når den er til stede iblod iunormal mengde, kan indikere forekomst av sykdom og/eller alvorlighetsgrad av sykdommen. Revmatoid faktor ble først beskrevet av bergenseren Erik Waaler (1903 – 97) i1940, som «en agglutinerende faktor isera fra RA-pasienter» (4). Faktoren forekommer ved en rekke andre revmatologiske sykdommer, ved infeksjoner, lungefibrose, primær biliær cirrhose og kreft. Funn av revmatoid faktor øker med alderen og finnes hos opptil 25% av mennesker over 70 år som ikke har revmatoid artritt. Revmatoid faktor defineres nå som antistoffer som binder Fc-delen av IgG og eksisterer iimmunglobulinklassene IgG, IgA, IgE og den klassiske IgM. Forekomst av revmatoid faktor er påvist hele 22 år før symptomstart hos pasienter med revmatoid artritt, med økning ititer over tid før diagnosen stilles (5).

De nye kriteriene

Arbeidsgrupper fra den amerikanske revmatologiske foreningen og det europeiske forbundet mot revmatisme (The European League Against Rheumatism, EULAR) har utviklet nye klassifikasjonskriterier (6, 7). De har tatt utgangspunkt iover 3000 pasienter med udifferensiert artritt med sykdomsvarighet 1 – 7 måneder.

Utgangspunktet for bruk av kriteriene er at revmatolog finner intraartikulær betennelse (synovitt) iminst ett ledd som vanligvis ikke er utsatt for artrose eller urinsyregikt, og at systemisk lupus erythematosus (SLE) og psoriasis ikke foreligger. Videre vurderes varighet av symptomer, antall og størrelse på ledd med synovitt, aktuell autoimmun serologi og akuttfasereaktanter (tab 1). Punktene vektlegges med forskjellige skårer, og diagnosen revmatoid artritt foreligger ved poengsum ≥ 6. Ti er maksimal poengsum.

Sammenlikning

Kriteriet om symptomvarighet på seks uker er med både ide gamle og nye kriteriene, men det er nytt at pasienter med synovitt av kortere varighet kan inkluderes dersom de oppnår minst seks poeng.

Begge kriteriesettene forutsetter eksklusjon av andre sykdommer som kan forklare synovitt. Punktene om morgenstivhet, revmatiske knuter og erosive forandringer er fjernet. Morgenstivhet er fjernet, trolig fordi det er et symptom som opptrer ved mange ulike sykdommer. De to sistnevnte forandringene kommer sent iforløpet av revmatoid artritt og er utelatt siden man ide nye kriteriene vektlegger tidlig diagnostikk.

Et skille mellom synovitt istore og små ledd er innført, mens kriteriene om at minst tre leddområder skal ha synovitt, og symmetrisk forekomst av synovitt, er fjernet. Ide gamle kriteriene rettet man søkelyset mot synovitt ihender, mens man nå inkluderer ledd ihele kroppen, inklusive temporomandibular-, akromioklavikulær- og sternoklavikulærleddene som tidligere ikke ble inkludert. Skulder- og hofteleddene er også inkludert – siden artritt kan påvises her ved ultralydundersøkelse og regnes sammen med albuer, knær og ankler som store ledd. Av små ledd er håndledd, IP-ledd itomler, PIP-, MCP- og 2. – 5. MTP-ledd inkludert. Ny versjon ekskluderer synovitt i1. MTP-ledd (urinsyregikt) og alle DIP- og 1. CMC-ledd (psoriasisartritt og artrose).

Serologiske prøver

Resultater for senkningsreaksjon (SR), C-reaktivt protein (CRP), revmatoid faktor (RF) og anti-citrullinert peptid-antistoff (ACPA) er tatt med ide nye klassifikasjonskriteriene. Økt søkelys på de to sistnevnte biomarkørene passer med at sykdommen er autoimmun og at autoantistoff(er) kan utvikles lenge før kliniske symptomer og funn oppstår.

Senkningsreaksjon, som ble introdusert i1918 av svenske Robin Fåhreus (1888 – 1968), er en enkel og billig test som gjenspeiler effekten av fibrinogen på sammenklumping av erytrocytter. Senkning kan betraktes som en treg del av akuttfaseresponsen, og påvirkes bl.a. av kjønn, alder, svangerskap og sykdommer som medfører økt fibrinogen og immunglobuliner, inkludert høy titer av revmatoid faktor.

C-reaktivt protein ble første gang beskrevet i1930 (8) og er det første beskrevne akuttfaseprotein. Ved binding til mikrobe gjenkjennes C-reaktivt protein av C1q som aktiverer den klassiske komplementvei. C-reaktivt protein er uavhengig av autoantistoffer som kan gi falskt positiv senkning, men kan påvirkes av overvekt (9). Analysen er lett tilgjengelig og billig, og internasjonal standardisering finnes.

Anti-citrullinert peptid-antistoff, først påvist i1964 som perinukleær faktor, dannes når peptider blir citrullinert isynovialt vev (10). Ved citrullinering endres aminosyren arginin til citrulline, og peptidet endrer struktur og funksjon. Anti-citrullinert peptid-antistoff kan forekomme 14 år før diagnosen revmatoid artritt (11), men det foreligger ikke bevis for stigende titerverdi frem mot diagnosen (12). Analysemetoden for anti-citrullinert peptid-antistoff er til en viss grad standardisert.

I de nye kriteriene legger man stor vekt på titer av serologiske biomarkører. Kraftig forhøyet RF- og/eller ACPA-nivå (i.e. større enn tre ganger øvre normalverdi ved lokalt laboratorium) gis hele tre poeng, dvs. halvparten av poengsummen som er nødvendig for diagnosen.

Vurdering

De gamle klassifikasjonskriteriene var 23 år gamle. Mye ny kunnskap om diagnostikk og behandling har kommet idisse årene og er implementert ide nye kriteriene. Søkelyset er nå rettet mot tidlig diagnostikk og målrettet behandling med ønske om å forebygge skadeutvikling og bedre pasientenes prognose.

En svakhet ved de nye kriteriene er at man har basert seg på pasienter med udifferensiert artritt hvor revmatolog har ment at behandling med metotreksat var indisert. Dette har ekskludert en del pasienter som har fått behandling med salazopyrin eller antimalariamidler (som sannsynlig har en lettere form for revmatoid artritt) eller kombinasjonsterapi (som sannsynlig har en mer alvorlig revmatoid artritt). Inklusjon av disse pasientene, som utgjør rundt 20% av alle nye pasienter med revmatoid artritt, ville endret både spesifisitet og sensitivitet for de nye kriteriene.

Biomarkøren revmatoid faktor er fremdeles med ikriteriene – til tross for at den er meget uspesifikk. Begrunnelsen er at ikke alle land har tilgang til ACPA-testing. Ide nye kriteriene spesifiserer man heller ikke hvilken av de mange tilgjengelige metodene som skal brukes ved RF-analyse. Det er oppsiktsvekkende at analysemetoden for revmatoid faktor iløpet av 50 år ikke er blitt standardisert, ikke engang iNorge. Flere har uttrykt skepsis til at høy titerverdi av revmatoid faktor skal være med i kriteriene – ettersom studier viser at dette ikke kan predikere utvikling av revmatoid artritt fra udifferensiert artritt (13).

Teoretisk sett kan revmatoid faktor peke mot en annen etiologi enn anti-citrullinert peptid-antistoff ved revmatoid artritt – siden patogenesen til sykdommen per idag ikke er kjent, men den praktiske nytteverdien av RF-testing er lav. Ved valg av kun én «leddgiktsprøve», bør valget falle på anti-citrullinert peptid-antistoff som har bedre spesifisitet og lik sensitivitet som IgM-RF for tidlig revmatoid artritt (11). Slik praksis er blitt gjennomført ved Universitetssykehuset Nord-Norge siden 2008, hvor RF-test nå kun er tilgjengelig i spesielle tilfeller. Dette har medført reduksjon iarbeid og kostnader knyttet til RF-testing.

Akuttfasereaktantenes senkningsreaksjon og C-reaktivt protein var med ikriteriene for revmatoid artritt fra 1958 som ett av seks kriterier for sykdommen «mulig revmatoid artritt». De ble ekskludert ved senere revisjoner pga. lav sensitivitet og spesifisitet. De er begge uttrykk for inflammasjon, og C-reaktivt protein påviser dette og akutt vevskade mer presist enn senkningsreaksjon (14). Forhøyet verdi av begge ses også ved andre revmatologiske sykdommer. C-reaktivt protein og senkningsreaksjon tilhører de biomarkørene som kan være til stede itidlig fase av revmatoid artritt. Økt C-reaktivt protein og/eller senkningsreaksjon får kun ett poeng ide nye kriteriene – imotsetning til at flere poeng gis ved forekomst av biomarkørene revmatoid faktor/anti-citrullinert peptid-antistoff og/eller flere synovitter.

Økt bruk av biomarkører blant fastleger vil trolig føre til flere henvisninger av pasienter med positive biomarkørsvar og få kliniske funn. Dette fordrer at revmatologer utvikler «tidlig artritt-poliklinikker» for åkunne fange opp pasienter med revmatoid artritt så tidlig som mulig. Det vil medvirke til rask oppstart av målrettet behandling for åmotvirke kroniske forandringer hos dem som har fått diagnosen.

En fare ved ukritisk bruk av kriterier er at man kan inkludere pasienter med annen sykdom. For eksempel vil en pasient med synovitt ihøyre hånds 2. MCP-ledd med varighet iett år og forhøyet CRP- og RF-resultat få to poeng for synovitt i2. MCP-ledd, som er et lite ledd, tre poeng for sin mye forhøyede revmatoide faktor og ett poeng for forhøyet C-reaktivt protein. På denne måten får pasienten totalt seks poeng og skal ha diagnosen revmatoid artritt etter de nye kriteriene. Klinisk erfaring taler for at pasienten ikke har revmatoid artritt siden han/hun kun har hatt affeksjon iett ledd iløpet av ett år. Ved bruk av de gamle kriteriene oppfyller pasienten bare kravet om artritt ihånd og får ikke diagnosen revmatoid artritt. Eksemplet illustrerer at det fremdeles er en spesialistoppgave åstille denne diagnosen.

Konklusjon

For fastleger som finner uforklarlig synovitt hos en pasient, og som mistenker revmatoid artritt, vil de nye klassifikasjonskriteriene rettferdiggjøre rekvisisjon av biomarkører og rask henvisning til revmatolog. Henvisningen til revmatolog kan gjerne skrives før prøvesvarene foreligger. Klinisk undersøkelse og vurdering av revmatolog er viktig både for tidlig åstille korrekt diagnose og for tidlig åbegynne med sykdomsmodifiserende behandling.